CBD sebagai Modulator Fisiologi untuk Kanser

Abstrak

Rawatan standard semasa untuk kanser sering kali membawa kesan sampingan yang serius dan tidak boleh dipulihkan. Dalam keadaan ideal, kaedah terapi seharusnya membantu mengawal simptom dan meningkatkan kualiti hidup pesakit dengan kesan toksik yang minimum atau tiada langsung. Oleh itu, adalah berbaloi untuk meneliti cannabidiol (CBD) bagi potensi sifat antikansennya. CBD mempunyai aktiviti antitumor melalui beberapa mekanisme, termasuk mengawal spesies oksigen reaktif, tekanan retikulum endoplasma, keradangan, dan modulasi imun. Selain itu, kajian pra-klinikal menunjukkan bahawa CBD berpotensi sebagai pengawal selia faktor pertumbuhan dan mendorong apoptosis dalam sel tumor. Ulasan ini merumuskan bukti mengenai kesan CBD sebagai adjuvan tidak toksik dalam penjagaan kanser.

Pengenalan

Kanser adalah salah satu punca utama kematian di seluruh dunia dan punca utama atau kedua di kalangan orang yang berusia di bawah 70 tahun di 112 negara. Tabiat gaya hidup yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kanser, seperti tembakau, obesiti, aktiviti fizikal rendah, alkohol, makanan diproses, dan isu pemakanan/diet lain, telah menjadi lebih lazim dan mungkin telah menyebabkan peningkatan kejadian keadaan ini.

Pilihan rawatan kanser yang kurang berkesan dan mempunyai sedikit kesan sampingan sering menjadi cabaran besar bagi doktor dan pesakit. Kemoterapi adalah rawatan yang tidak menyasarkan sel secara khusus, menyebabkan kerosakan kepada sel sihat dan sel malignan. Selain kadar kegagalan yang tinggi, kajian menunjukkan bahawa 80% pesakit mengalami loya, keguguran rambut, dan keletihan semasa menjalani kemoterapi. Dalam satu kajian, 46% pesakit mempertimbangkan untuk menghentikan rawatan menjelang kitaran keenam kemoterapi. Pesakit yang dirawat dengan kemoterapi dos tinggi cyclophosphamide, thiotepa, dan carboplatin (CTC) menunjukkan penurunan prestasi kognitif yang lebih ketara berbanding pesakit yang menerima kemoterapi dos standard 5-fluorouracil, epirubicin, dan cyclophosphamide (FEC) apabila dibandingkan dengan kawalan sihat. Pelbagai hasil seperti kualiti hidup, kematian sel kanser, saiz tumor, dan kelangsungan hidup telah dinilai untuk menentukan sama ada rawatan tambahan berasaskan makanan dan produk semula jadi lain boleh mengurangkan ketoksikan dan meningkatkan keberkesanan terapi semasa. Beberapa rawatan tambahan semula jadi seperti akupunktur, yoga, kesedaran, vitamin C dos tinggi, dan herba telah dikaitkan dengan peningkatan kualiti hidup dan boleh menyumbang kepada kelangsungan hidup yang lebih lama.

Para penulis menyokong pandangan bahawa kanser kebanyakannya berpunca daripada gangguan dalam penghasilan tenaga, dan perubahan genetik yang dilihat pada kanser berasal daripada gangguan metabolik ini. Dalam beberapa dekad kebelakangan ini, kajian pra-klinikal mencadangkan peranan cannabidiol (CBD) dalam mengawal proses biologi mitokondria seperti respirasi dan bioenergetik, epigenetik, apoptosis, pembelahan, penggabungan, dan biogenesis mitokondria. Walaupun terdapat kekurangan dalam pengetahuan kita tentang sejauh mana dan arah kesan-kesan ini, data terkini menyokong pandangan bahawa CBD mempengaruhi fungsi dan bentuk mitokondria dengan cara yang bergantung kepada dos, dan boleh menyebabkan tekanan oksidatif pada kepekatan CBD yang lebih tinggi.

Sistem Endocannabinoid

Sistem endocannabinoid (ECS) wujud dalam semua spesies mamalia dan dianggap sebagai pengawal penting untuk mengekalkan keseimbangan dalam badan. ECS adalah rangkaian luas molekul cannabinoid, enzim, dan reseptor yang dihasilkan mengikut keperluan dalam sistem saraf pusat. Ia berfungsi secara retrograde untuk mengawal pelbagai proses, termasuk pembezaan dan migrasi neuron serta proses kognitif dan fisiologi. Selain itu, pada tahap sistemik, ECS mengawal aspek pelbagai fungsi fisiologi, tingkah laku, imunologi, dan metabolik. Reseptor CB1 adalah reseptor G-protein yang paling banyak terdapat dalam sistem saraf pusat, dan terdapat beberapa endocannabinoid dalam otak. Endocannabinoid pertama yang ditemui ialah anandamide. Sementara itu, reseptor CB2 kebanyakannya dinyatakan dalam sel-sel imun di mana pengaktifannya membawa kepada tindakan anti-radang dan antispasmodik dalam usus serta fungsi imunosupresan. Dengan pemahaman ini, kita dapat melihat betapa pentingnya ECS dalam mengawal pelbagai aspek kesihatan dan kesejahteraan kita.

Sebagai tambahan kepada CB1 dan CB2, cannabinoid boleh bertindak melalui saluran transient receptor potential (TRP) dan reseptor peroksisom proliferator-activated (PPARs).

Sistem Endocannabinoid (ECS) memainkan peranan penting dalam mempengaruhi sistem saraf dan sistem imun, serta tenaga mitokondria dan proses metabolik lain. Dengan mengubah laluan metabolik dan/atau bertindak sebagai agonis atau antagonis kepada reseptor ECS, terdapat prospek yang meyakinkan untuk membangunkan pilihan terapi baru bagi pelbagai keadaan kesihatan. Penyelidikan mengenai komponen ECS dan pelbagai cannabinoid sedang giat dijalankan dan menunjukkan potensi yang besar dalam menangani penyakit seperti gangguan mood dan anxiety, pengurusan kesakitan, keradangan, gangguan kardiovaskular, diabetes, strok, gangguan neurologi dan neurodegeneratif, skizofrenia, epilepsi, penyakit autoimun, dan kanser. Penemuan-penemuan ini membuka jalan kepada rawatan yang lebih berkesan dan inovatif untuk masa depan.

Sistem Endocannabinoid (ECS) mengalami perubahan dalam beberapa jenis kanser seperti kanser payudara, glioma, leukemia, dan kanser paru-paru. Menariknya, perubahan ini dikaitkan dengan prognosis dan hasil rawatan, menunjukkan bahawa ECS boleh memainkan peranan dalam pertumbuhan dan perkembangan tumor. CBD, sebagai contoh, mempunyai aktiviti antikanser dengan menghalang pembiakan, migrasi angiogenesis, dan pencerobohan sel-sel kanser. Oleh itu, potensi ECS untuk mempengaruhi hasil kanser perlu dikaji dengan lebih mendalam untuk mendapatkan pemahaman yang lebih jelas.

Fitocannabinoid

Fitocannabinoid adalah sebatian terpenoid atau fenolik semulajadi yang berasal daripada Cannabis sativa dan boleh berinteraksi dengan Sistem endocannabinoid (ECS). Sejak zaman dahulu, cannabis telah dianggap sebagai ubat botani yang selamat dan berkesan. Antara tahun 1840 dan 1900, lebih daripada 100 artikel mengenai penggunaan terapeutik cannabis telah diterbitkan dalam Jurnal Perubatan dan Sains Eropah dan Amerika. Namun, undang-undang persekutuan yang melarang penjualan alkohol dari tahun 1920 hingga 1933 diikuti oleh undang-undang lain yang pada mulanya mengenakan cukai (1937) dan kemudiannya mengklasifikasikan cannabis sebagai bahan terkawal sejak kelulusan Akta Bahan Terkawal Persekutuan (CSA) pada tahun 1970. Cannabis termasuk dalam Farmakope Amerika sehingga tahun 1942. Pada tahun 1964, struktur tetrahydrocannabinol (THC) telah ditentukan di Israel oleh Mechoulam dan Gaoni. Beberapa dekad kemudian, di Amerika Syarikat, beberapa negeri meluluskan undang-undang tempatan untuk membenarkan penggunaan perubatan cannabis. Pada masa ini, penggunaan perubatan cannabis adalah sah di 36 negeri. Pada tahun 2018, Rang Undang-Undang Ladang telah diluluskan, mengeluarkan hemp daripada definisi marijuana dalam CSA. Cannabis juga boleh didapati melalui preskripsi di Kanada, Belanda, Israel, dan Jerman. Kesatuan Eropah (EU) baru-baru ini mengisytiharkan bahawa semua warganegara EU mesti diberikan akses kepada cannabis perubatan dalam tempoh 4 tahun akan datang.

CBD merupakan fitocannabinoid kedua paling kerap ditemui dalam cannabis dan yang paling banyak terdapat dalam tumbuhan hemp. Molekul CBD ini ditunjukkan dengan rangka tetrahydro-biphenyl yang dibentuk oleh monoterpene, p-cymene (Rajah 1). Menariknya, CBD boleh ditukar menjadi Δ9-THC (THC) melalui tindak balas yang dipangkin oleh asid.

Rajah 1: Cannabinoid dan Terpen.

CBD tidak semestinya bertindak melalui reseptor cannabinoid jenis 1 (CB1), tetapi ia mempunyai banyak reseptor dan tapak tindakan lain. Walaupun CBD mempunyai afiniti pengikatan yang lebih rendah terhadap reseptor CB1 atau CB2, ia masih boleh bertindak sebagai antagonis apabila terdapat THC.

CBD telah terbukti mampu memodulasi persekitaran mikro tumor dengan mengurangkan rembesan sitokin daripada sel-sel kanser. Apabila pengambilan makrofaj dari persekitaran mikro tumor oleh sel-sel kanser berkurangan, ia menekan angiogenesis dalam tumor tersebut. Ini seterusnya menghadkan bekalan oksigen dan nutrien yang diperlukan untuk pertumbuhan tumor. Model in vitro dan in vivo menyokong pelbagai mekanisme antiangiogenik yang berkaitan dengan penurunan beberapa molekul berkaitan angiogenesis dengan mempengaruhi pelbagai laluan dalam proses ini. Antaranya termasuklah pengubahsuaian corak ekspresi protein berkaitan angiogenesis, penghalangan morfogenesis endotelium, dan pertumbuhan struktur seperti kapilari. Tindakan berganda CBD pada kedua-dua sel tumor dan sel endotelium mencadangkan bahawa ia berpotensi menjadi agen terapi kanser yang berkesan.

CBD, sama ada digunakan secara berasingan atau bersama agen lain, telah didapati mampu menyebabkan kematian sel, menghalang migrasi dan pencerobohan sel dalam kajian makmal (in vitro). Selain itu, CBD juga dapat mengurangkan saiz tumor, mengurangkan pembentukan saluran darah baru, memperlahankan pertumbuhan dan berat tumor, serta meningkatkan kadar kelangsungan hidup dan merangsang pengurangan tumor dalam kajian haiwan (in vivo). CBD mempunyai pelbagai tindakan dalam melawan kanser, seperti kesan antiproliferatif, pro-apoptotik, sitotoksik, anti-invasif, anti-antiangiogenik, anti-radang, dan imunomodulator. Tambahan pula, satu siri kes menunjukkan peningkatan dalam tempoh kelangsungan hidup median bagi pesakit glioblastoma yang menggunakan CBD. Satu ulasan sistematik juga menyimpulkan bahawa CBD adalah relatif selamat untuk digunakan.

Farmakokinetik CBD

Farmakokinetik CBD bergantung pada kaedah pentadbiran.

Dalam kajian terkawal ke atas manusia, kaedah utama yang digunakan adalah pengambilan secara oral dengan dos antara 20 hingga 6,000 mg. Masa purata untuk mencapai kepekatan maksimum (Tmax) bagi pengambilan secara oral ini adalah antara 1 hingga 6.13 jam selepas pengambilan. Ini disebabkan oleh variasi individu dalam enzim metabolisme.

Epidiolex® adalah produk CBD isolate yang sedang menjalani penilaian farmakokinetik yang teliti dan ujian dalam kajian klinikal. Produk ini telah mendapat kelulusan daripada FDA AS untuk merawat sawan yang sukar diatasi pada kanak-kanak. Dalam satu kajian, farmakokinetik CBD oral dalam kalangan orang dewasa yang sihat telah dinilai. Hasilnya menunjukkan bahawa satu dos Epidiolex® mempunyai julat Tmax antara 3 hingga 5 jam. Separuh hayat (t½) CBD (Epidiolex®) selepas satu dos dilaporkan adalah antara 10 hingga 17 jam. Namun, bagi kanak-kanak yang menerima dos berterusan untuk epilepsi yang sukar dirawat, separuh hayat CBD (Epidiolex) didapati berada dalam lingkungan 21.6 hingga 33.5 jam.

Separuh hayat bagi semburan oromukosa adalah antara 1.4 hingga 10.9 jam. Bagi pentadbiran secara intravena, ia adalah 24 jam, manakala untuk pentadbiran secara oral, ia boleh mengambil masa antara 2 hingga 5 hari. Walaupun CBD mempunyai potensi terapeutik yang besar, perkembangannya sebagai ubat yang berkesan oleh industri farmaseutikal perlu ditingkatkan. Ini disebabkan oleh sifat kimianya yang semula jadi, seperti bioavailabiliti yang rendah, kelarutan air yang rendah, dan profil farmakokinetik yang tidak tetap. CBD biasanya diambil dalam produk yang boleh dibeli tanpa preskripsi, tetapi komposisinya tidak ditentukan dengan jelas.

Produk CBD boleh dikategorikan kepada tiga kumpulan utama: (1) CBD isolate, iaitu bentuk CBD yang telah dimurnikan sepenuhnya; (2) ekstrak hemp spektrum penuh yang mengandungi CBD bersama dengan fitokimia semula jadi lain dalam tumbuhan cannabis, seperti terpenes dan cannabinoid lain (mengikut definisi undang-undang, ekstrak hemp spektrum penuh tidak boleh mengandungi lebih daripada 0.3% THC); (3) CBD spektrum luas, yang serupa dengan spektrum penuh tetapi tidak mengandungi THC. Banyak kajian mendalam telah diterbitkan mengenai potensi nilai terapeutik cannabis dan komponennya dalam rawatan kanser. Kajian penting juga telah dilakukan mengenai kesan entourage, di mana pelbagai komponen semula jadi dalam keseluruhan tumbuhan, termasuk cannabinoid, terpenoid, dan flavonoid, bekerja secara sinergi untuk menghasilkan kesan dan manfaat yang unik. Namun, kesan entourage ini adalah fenomena yang memerlukan produk CBD yang diperoleh daripada hemp spektrum penuh (atau cannabis) dan bukan ciri yang terdapat dalam CBD isolate.

Pelbagai formulasi seperti sistem pelepasan ubat yang boleh mengemulsi sendiri, formulasi kristal yang ditingkatkan, dan formulasi pelepasan ubat dalam bentuk pepejal sedang diterokai untuk meningkatkan keberkesanan dan memperolehi kesan yang diingini. Namun, buat masa ini, masih terlalu awal untuk menentukan kelebihan jelas mana-mana bentuk pelepasan dos dalam pengurusan kanser.

Kesan CBD terhadap Tumorigenesis

CBD mempunyai potensi untuk bertindak sebagai agen antitumor, dan ini berkaitan dengan kemampuannya mengawal spesies oksigen reaktif (ROS), tekanan retikulum endoplasma (ER), keradangan, dan modulasi sistem imun. Dalam penjagaan paliatif bagi pesakit onkologi, CBD kadang-kadang digunakan untuk merangsang selera makan serta mengurangkan kesakitan dan loya yang sering dialami semasa rawatan kanser. Walau bagaimanapun, bukti keberkesanan CBD dalam pelbagai manfaat yang dilaporkan masih memerlukan kajian lanjut. Penyelidikan aktif sedang dijalankan dalam bidang ini untuk mendapatkan pemahaman yang lebih mendalam.

Kajian pra-klinikal mencadangkan bahawa CBD mempunyai kesan antiproliferatif dan pro-apoptotik serta menghalang migrasi, lekatan, dan pencerobohan sel kanser. Bukti terkini mengenai keberkesanan CBD dalam modifikasi tumorigenesis bagi beberapa jenis kanser menunjukkan kesan penting dalam vitro dan vivo terhadap proliferasi, daya tahan, dan pencerobohan sel tumor. Ini termasuk penghasilan ROS dan isyarat molekul sel dalam model kanser payudara, glioma, leukemia, paru-paru, tiroid, dan kolon. Selain itu, CBD didapati mampu menurunkan ekspresi gen perencat pro-metastatik. Kajian in vitro juga menunjukkan bahawa CBD menghalang angiogenesis melalui pelbagai mekanisme, dengan memberi kesan kepada migrasi, pencerobohan, percambahan, dan angiogenesis. Dengan cara ini, CBD menunjukkan potensi yang besar dalam bidang perubatan kanser, memberikan harapan baru kepada penyelidikan dan rawatan masa depan.

CBD dipercayai mempengaruhi Sistem endocannabinoid (ECS) dengan menghalang enzim fatty acid amide hydrolase (FAAH), yang bertanggungjawab untuk memecahkan endocannabinoid anandamide. CBD juga dapat bertindak sebagai antagonis kepada agonis CB1/CB2 dalam julat nanomolar. Selain itu, terdapat bukti bahawa CBD turut mengaktifkan reseptor serotonergik 5-HT1A/2A/3A dan reseptor vanilloid, serta bertindak sebagai antagonis kepada reseptor alpha-1 adrenergik dan μ-opioid. CBD juga menghalang pengambilan sinaptik noradrenalin, dopamin, serotonin, dan gamma-aminobutyric acid (GABA).58–61 Kajian lain menunjukkan bahawa CBD mempengaruhi aktiviti mitokondria, termasuk kemasukan kalsium. Dengan semua mekanisme ini, CBD menunjukkan potensi yang luas dalam pelbagai aplikasi perubatan. Ia membuka pintu kepada lebih banyak kajian dan pemahaman tentang bagaimana CBD boleh digunakan untuk menyokong kesihatan mental dan fizikal.

Terdapat banyak kajian in vitro dan in vivo yang menyokong kesan antikanser CBD. Selain itu, terdapat juga kajian klinikal yang melibatkan pelbagai jenis kanser seperti glioma, kanser payudara, kanser kolorektal, leukemia/limfoma, kanser prostat, dan lain-lain. Semua ini telah diringkaskan dengan baik oleh Seltzer et al. Kajian-kajian ini memberikan harapan baru dalam memahami potensi CBD sebagai rawatan tambahan untuk pelbagai jenis kanser.

CBD dan Pengawalan Mitokondria

CBD dan cannabinoid lain mempunyai pelbagai kesan biologi dalam mitokondria melalui mekanisme yang bergantung kepada reseptor dan juga yang tidak bergantung kepada reseptor. Kesan-kesan ini boleh dikaitkan dengan perubahan pada membran mitokondria atau kesan tidak langsung pada membran sel CB1. Kebanyakan sel kanser menggunakan glikolisis aerobik. Proses glikolisis aerobik ini meningkatkan pengambilan glukosa dan penghasilan asid laktik, serta mendorong ekspresi profil gen yang diperlukan untuk glikolisis. Pernafasan aerobik atau fosforilasi oksidatif (kitaran Krebs dan sistem pengangkutan elektron), yang berlaku dalam mitokondria, adalah jauh lebih cekap dan menghasilkan lebih banyak tenaga berbanding pernafasan anaerobik (glikolisis) dalam sitoplasma. Lebihan tenaga yang dihasilkan oleh mitokondria ini menyediakan tenaga yang diperlukan untuk meningkatkan dan mengekalkan keadaan sel yang berbeza.

Disfungsi mitokondria boleh menyumbang kepada transformasi malignan melalui tiga mekanisme utama: (1) peningkatan penghasilan ROS dalam mitokondria; (2) pengumpulan metabolit mitokondria yang tidak normal seperti fumarate, succinate, dan 2-hydroxyglutarate; dan (3) kekurangan fungsi dalam permeabilisasi membran luar mitokondria (MOMP) yang membolehkan kelangsungan hidup prekursor malignan. Peningkatan ROS ini cenderung menyebabkan pengumpulan kecacatan DNA yang berpotensi menjadi onkogenik dan pengaktifan laluan isyarat yang berpotensi onkogenik. Selain itu, sel-sel malignan biasanya memerlukan kecacatan dalam MOMP untuk mengelak daripada kematian sel yang terkawal (RCD). Dengan kata lain, apabila mitokondria tidak berfungsi dengan baik, ia boleh mencetuskan perubahan yang membawa kepada pembentukan sel-sel kanser. Peningkatan ROS boleh menyebabkan kerosakan pada DNA, manakala pengumpulan metabolit yang tidak normal dan kecacatan dalam MOMP membolehkan sel-sel yang berpotensi menjadi kanser terus hidup dan berkembang. Ini menjadikan pemahaman tentang fungsi mitokondria sangat penting dalam usaha mencegah dan merawat kanser.

Satu kajian terkini menunjukkan bahawa CBD mampu mengurangkan kesan kekurangan oksigen-glukosa dan reperfusi (OGD/R) pada tikus dengan memperbaiki metabolisme tenaga mitokondria dan menormalkan tekanan oksidatif yang disebabkan oleh hipoksia. Dalam kajian ini, suplemen CBD diuji menggunakan sel neuron hippocampal dan didapati ia dapat mengurangkan kerosakan yang disebabkan oleh kematian sel akibat kekurangan oksigen-glukosa/reperfusi (OGD/R). CBD juga berjaya mengurangkan penghasilan ROS dalam sel dan peroksidasi lipid, sekaligus membalikkan perubahan tidak normal dalam penanda bio antioksidan. Kajian ini memberikan harapan baru dalam memahami bagaimana CBD boleh digunakan untuk melindungi sel-sel otak daripada kerosakan. Dengan memperbaiki metabolisme tenaga dan mengurangkan tekanan oksidatif, CBD mungkin menjadi kunci dalam rawatan pelbagai keadaan kesihatan yang berkaitan dengan otak.

Terdapat beberapa kajian mengenai kesan CBD terhadap fungsi mitokondria yang menunjukkan potensi kesan antikanser yang meyakinkan. Dalam satu kajian, sel kanser gastrousus yang dikultur digunakan untuk memerhati kesan modulatori terhadap respirasi mitokondria. Pemberian 4 μM CBD didapati mengurangkan kadar respirasi asas dan pengeluaran ATP dalam sel tumor. Selain itu, CBD juga mengurangkan proliferasi kanser dalam sel tumor tikus. Kajian in vitro lain menunjukkan bahawa rawatan dengan CBD membawa kepada peningkatan dua fasa dalam tahap kalsium intrasel dan perubahan dalam fungsi serta morfologi mitokondria, yang akhirnya menyebabkan kematian sel. Sasaran molekul CBD untuk kesan ini adalah saluran anion bergantung voltan mitokondria 1 (VDAC). Kajian-kajian ini memberikan harapan baru dalam memahami bagaimana CBD boleh berfungsi dalam melawan kanser. Dengan lebih banyak penyelidikan, kita mungkin dapat membuka jalan kepada rawatan yang lebih berkesan dan selamat di masa hadapan.

CBD dan Ekspresi Gen Kanser

Sel-sel kanser sering kali menunjukkan ekspresi berlebihan terhadap pelbagai gen yang terlibat dalam pertumbuhan dan pembiakan. Oleh itu, pengawalan ekspresi gen dalam sel tumor boleh mengurangkan pembiakan dan pertumbuhan tumor. Kajian mencadangkan bahawa CBD mampu memodulasi ekspresi gen. ID-1, sejenis protein helix-loop-helix yang memainkan peranan penting dalam pembiakan dan perkembangan sel tumor, adalah salah satu faktor transkripsi yang paling banyak dikaji berkaitan dengan sel tumor. ID-1 penting dalam pembiakan sel endothelial dan menunjukkan bahawa ID-1 menekan ekspresi p16, yang menyebabkan penangguhan penuaan sel, dan ini mungkin mempunyai implikasi dalam perkembangan tumor yang berasal dari endothelial. Selain itu, analisis western blot terhadap ID-1 telah dijalankan pada 15 pasang tisu kanser gastrik dan tisu normal berdekatan. Didapati bahawa ID-1 lebih banyak diekspresikan dalam 11 daripada 15 tisu kanser berbanding tisu normal berdekatan. Kesimpulannya, protein ID-1 mungkin memainkan peranan penting dalam karsinogenesis gastrik, dan ekspresi ID-1 yang tinggi mungkin berkaitan dengan potensi keganasan sel tumor.

Kajian fungsional telah menunjukkan bahawa ID-1 adalah penting untuk fungsi permulaan tumor yang membawa kepada metastasis di paru-paru. Pengurangan ID-1 dalam sel in vivo telah menghalang perkembangan tumor. Protein ID-1 ini didapati berlebihan dalam lebih daripada 20 jenis kanser dan boleh mempromosikan tumorigenesis dalam pelbagai jenis tisu. Selain itu, ekspresi ID-1 melindungi sel daripada apoptosis semasa kemoterapi dengan mengawal selia laluan Raf-1/MAPK dan JNK.

Pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa CBD mampu mengurangkan urutan promoter gen ID-1, sekali gus menghalang penghasilan protein ID-1. Teori menyatakan bahawa penurunan protein ID-1 ini boleh membawa kepada penurunan gen yang mempromosikan pertumbuhan dan pencerobohan. Oleh itu, CBD adalah agen bukan toksik pertama yang terbukti mempunyai kesan menurunkan ekspresi ID-1. Selain itu, CBD juga didapati dapat meningkatkan ekspresi GDF (growth differentiation factor 15), iaitu sitokin yang berkaitan dengan pembezaan tisu. CBD turut menghalang ekspresi aktivator transkripsi yang terlibat dalam pembiakan sel, yang mana aktivator ini meningkat dalam beberapa jenis kanser. Penemuan ini mencadangkan bahawa CBD berpotensi untuk mengawal pembiakan sel kanser. Dengan bahasa yang lebih mudah, CBD bukan sahaja membantu menghalang pertumbuhan sel kanser, tetapi juga menyokong pembezaan tisu yang sihat. Ini menjadikannya satu pilihan yang menarik dalam usaha melawan kanser.

CBD dan Faktor Pertumbuhan

Untuk tumor berkembang, ia memerlukan pembentukan saluran darah baru. Faktor pertumbuhan yang memudahkan angiogenesis mungkin menyumbang kepada perkembangan tumor. Dalam kajian model haiwan, CBD telah menunjukkan keupayaan untuk mengurangkan pertumbuhan kanser payudara dengan menghalang faktor pertumbuhan epidermis (EGF). Reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), yang merupakan reseptor faktor pertumbuhan bagi tirosin kinase, sering kali diekspresikan secara berlebihan dalam pelbagai jenis kanser dan menyokong pertumbuhan tumor. Satu kajian mengenai ekspresi gen dalam pesakit kanser paru-paru bukan sel kecil mendapati bahawa THC dan CBD menghalang ekspresi EGFR dalam sel kanser paru-paru. Ini berpotensi mengurangkan risiko metastasis. Dengan kata lain, CBD mungkin memainkan peranan penting dalam menghalang perkembangan dan penyebaran beberapa jenis kanser dengan cara ini.

CBD dan Apoptosis Sel Kanser

TP53 adalah gen penekan tumor yang memainkan peranan penting dalam mengawal selia kitaran sel. Apabila p53 mengesan kerosakan pada DNA sel, ia akan menghentikan kitaran sel tersebut dan merangsang proses apoptosis, iaitu kematian sel yang teratur. Kehilangan fungsi p53 boleh menyebabkan pembiakan sel yang tidak terkawal dan sel tumor menjadi kebal terhadap apoptosis. Kajian menunjukkan bahawa CBD berupaya menghalang sel kanser paru-paru manusia. Rawatan dengan CBD meningkatkan pengeluaran protein yang berkaitan dengan apoptosis, seperti p53 dan beberapa protein lain. Ini menunjukkan bahawa CBD berperanan dalam mengawal pelbagai jenis kematian sel. Dengan kata lain, CBD membantu menggalakkan proses apoptosis dalam sel-sel kanser, menjadikannya satu potensi rawatan yang menarik untuk diterokai lebih lanjut.

Kajian terhadap sel tumor dengan pelbagai kepekatan CBD menunjukkan pengurangan sel tumor yang masih hidup. Hasil yang sama juga ditemui dalam model haiwan, di mana CBD menyebabkan penurunan sel tumor yang bergantung kepada dos. CBD didapati mampu mencetuskan apoptosis dalam sel tumor pada lapisan epitelium gastrik, tetapi tidak menjejaskan sel epitelium gastrik yang normal. Selain itu, CBD juga didapati meningkatkan penghasilan ROS dan memudahkan proses apoptosis dan autophagy. Hubungan yang kompleks antara apoptosis dan autophagy dalam sel kanser payudara yang dirawat dengan CBD memainkan peranan penting dalam kesan antineoplastiknya.

CBD dan Eksosom

Eksosom adalah mikrovesikel berbentuk cawan yang memainkan peranan penting dalam komunikasi antara sel. Menariknya, jumlah eksosom yang dilepaskan oleh sel tumor adalah lebih tinggi berbanding sel normal. Sel tumor menggunakan eksosom untuk berkongsi protein dan bahan genetik yang menyumbang kepada sifat keganasan dan pertumbuhan mereka, termasuk protein yang menghalang kesan rawatan kanser. Eksosom ini juga berinteraksi dengan sistem imun untuk melindungi sel kanser daripada dikesan. Kajian menunjukkan bahawa CBD mengurangkan bilangan mikrovesikel eksosom yang mengandungi protein pro-onkogenik tertentu dan meningkatkan bilangan yang mengandungi protein anti-onkogenik. Telah dicadangkan bahawa kesan antikanser CBD sebahagiannya disebabkan oleh kesan pengawalseliaannya terhadap biogenesis mikrovesikel eksosom. Kesan pengubahsuaian CBD terhadap pelepasan eksosom didapati bergantung kepada dos dan jenis sel kanser. Perubahan fungsi mitokondria dan ekspresi protein mungkin bertanggungjawab untuk meningkatkan kepekaan sel kanser terhadap kemoterapi. Kesan ini didapati lebih ketara dengan CBD berbanding ubat antineoplastik temozolomide yang digunakan untuk merawat glioblastoma.

Kajian telah menunjukkan bahawa pada kepekatan 5 μM, CBD mampu menghalang 50% pelepasan eksosom dalam beberapa garis sel kanser prostat, karsinoma hepatoselular, dan adenokarsinoma payudara. Kepekatan ini boleh dicapai secara klinikal apabila menggunakan dos oral yang lebih tinggi. Dalam satu kajian fasa I yang rawak dan dikawal plasebo, peningkatan dos telah dinilai pada tiga tahap dos iaitu 5 mg/kg, 10 mg/kg, dan 20 mg/kg CBD. Dos tertinggi berjaya mencapai kepekatan plasma sebanyak 1,100 ng/mL, bersamaan dengan 3.5 μM. Satu lagi kajian farmakokinetik dengan subjek manusia menunjukkan bahawa pengambilan secara oral boleh mencapai atau melebihi kepekatan ini. Penggunaan dos CBD antara 750 hingga 1500 mg diterima baik oleh pesakit. Walaupun ada yang mengalami kesan sampingan ringan, tiada kesan sampingan yang serius dilaporkan.

Penghambatan Eksosom Oleh Cbd Adalah Selektif Kepada Membran Sel Kanser

Dalam satu kajian yang menyelidiki kesan sinergi campuran pelbagai cannabinoid, termasuk THC, cannabigerol (CBG), cannabinol (CBN), dan CBD terhadap garis sel kanser payudara manusia, didapati bahawa gabungan ini menyebabkan pemberhentian kitaran sel diikuti dengan induksi apoptosis tanpa memberi kesan buruk kepada sel normal. Penghambatan pelepasan eksosom oleh CBD bergantung kepada dos yang digunakan. Kesan penghambatan pelepasan eksosom ini berbeza mengikut jenis kanser, tetapi kesan keseluruhannya adalah bahawa CBD memperlahankan pertumbuhan kanser dan meningkatkan kepekaan terhadap rawatan kanser. Berbanding dengan penghambat eksosom lain, CBD menunjukkan kesan penghambatan yang lebih kuat dalam beberapa jenis kanser berbanding penghambat eksosom farmaseutikal yang paling kuat sekalipun.

CBD dan Kemoterapi

CBD mempunyai kelarutan berair yang rendah dan sangat sensitif terhadap kesan cahaya, suhu, dan pengoksidaan. Oleh itu, ia menjadi cabaran untuk merancang formulasi yang membolehkan penggunaannya bersama dengan rejimen kemoterapi. Untuk mengatasi cabaran ini, teknik mikroenkapsulasi dan nanopartikel telah dikaji. Menariknya, mikroenkapsulasi juga membolehkan aktiviti antitumor diteruskan lebih lama walaupun selepas satu kali pemberian.

Satu kajian in vitro telah meneliti kesan mikropartikel yang diperkaya dengan CBD dan kemoterapi terhadap sel kanser payudara yang positif reseptor estrogen serta negatif reseptor estrogen, progesteron, dan HER-2 (triple-negative). Apabila CBD digabungkan dengan paclitaxel (PTX) atau doxorubicin (DOX), kesan agen antineoplastik ini menjadi lebih kuat pada semua jenis sel kanser. Ini berpotensi membolehkan dos kemoterapi yang lebih rendah digunakan. Kajian tersebut menyimpulkan bahawa mikropartikel yang mengandungi CBD mempunyai kesan sinergi dengan kedua-dua PTX dan DOX.

Dalam satu kajian eksperimen, penggunaan mikropartikel CBD sebagai monoterapi berjaya mengurangkan aktiviti antitumor ovari selama sekurang-kurangnya 10 hari. Ini menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor kira-kira 1.5 kali ganda berbanding sel yang tidak dirawat. Apabila digabungkan dengan PTX dan 10 μM CBD, terdapat penurunan 8 hingga 10 kali ganda dalam PTX IC50 (kepekatan penghambatan separuh maksima). Rawatan PTX sahaja mengurangkan pertumbuhan sel tumor sebanyak 1.5 kali ganda, tetapi apabila digabungkan dengan CBD harian dan satu kali pentadbiran monoterapi CBD, penghambatan pertumbuhan tumor meningkat 2 kali ganda berbanding sel yang tidak dirawat. Penyelidikan pra-klinikal menunjukkan bahawa bentuk nanopartikel polimerik CBD mempunyai aktiviti antiproliferatif yang lebih baik dalam sel kanser ovari berbanding larutan CBD. Kajian lain menunjukkan hasil yang serupa dalam sel glioblastoma, yang menjadi lebih sensitif kepada agen kemoterapi (carmustine, temozolomide, doxorubicin, dan cisplatin) apabila menggunakan CBD.

Rumusan

Sebagai kesimpulannya, CBD mempunyai sifat analgesik, antinausea, dan anxiolytic yang bermanfaat untuk pesakit yang menjalani rawatan kanser. Kajian pra-klinikal mencadangkan bahawa CBD juga mungkin mempunyai aktiviti antikanser melalui pelbagai mekanisme. Ia didapati dapat menghalang pelepasan eksosom daripada sel tumor yang menyumbang kepada keganasan dan pertumbuhannya. Selain itu, CBD boleh digunakan untuk meningkatkan sensitiviti sel kanser terhadap kemoterapi. Kajian juga menunjukkan bahawa CBD dapat mengurangkan ketoksikan beberapa sebatian kemoterapi kanser dan boleh memberi kesan sinergistik apabila digabungkan dengan kemoterapi.

Memandangkan kebanyakan rawatan kanser yang ada sekarang ini bersifat invasif dan mempunyai kesan sampingan yang teruk, adalah penting bagi kita untuk mencari alternatif baru yang lebih selamat untuk meningkatkan penjagaan kanser konvensional. Bukti pra-klinikal mengenai CBD dalam rawatan kanser menunjukkan potensi yang memerlukan kajian klinikal lanjut. Beberapa ujian rawak prospektif sedang dijalankan.