Penggunaan (CBD) Cannabidiol untuk Rawatan Kebimbangan

Penggunaan Cannabidiol untuk Rawatan Kebimbangan: Sintesis Pendek Bukti Pra-Klinis dan Klinikal

 Abstrak

Gangguan kebimbangan mempunyai kelaziman seumur hidup yang paling tinggi berbanding mana-mana penyakit mental di seluruh dunia, yang membawa kepada kos masyarakat yang tinggi dan beban ekonomi. Farmakoterapi semasa untuk gangguan kecemasan dikaitkan dengan kesan buruk dan keberkesanan yang rendah. Cannabidiol (CBD) adalah kanabis hemp, yang mempunyai potensi sifat terapeutik untuk pelbagai petunjuk. Selepas pengesahan ganja baru-baru ini, CBD telah menarik perhatian yang lebih tinggi sebagai rawatan yang berpotensi, kerana majoriti data sedia ada mencadangkan ia selamat, diterima dengan baik, mempunyai sedikit kesan buruk, dan tidak menunjukkan potensi penyalahgunaan atau pergantungan pada manusia. Penyelidikan pra-klinikal menggunakan model haiwan ketakutan semula jadi dan tingkah laku seperti kebimbangan telah menemui kesan anxiolytic, antistress, antikompulsif dan panik seperti CBD. Bukti awal daripada ujian manusia menggunakan kedua-dua sukarelawan yang sihat dan individu yang mengalami gangguan kecemasan sosial, menunjukkan bahawa CBD mungkin mempunyai kesan anxiolytic. Walaupun penemuan ini menjanjikan, penyelidikan masa depan adalah wajar untuk menentukan keberkesanan CBD dalam gangguan kecemasan lain, menetapkan dos yang sesuai, dan menentukan keberkesanan jangka panjangnya. Majoriti penyelidikan pra-klinikal dan klinikal telah dijalankan menggunakan lelaki sahaja. Antara individu yang mengalami gangguan kecemasan, kadar prevalens, simptomologi dan tindak balas rawatan berbeza antara lelaki dan perempuan. Oleh itu, penyelidikan masa depan harus memberi tumpuan kepada bidang ini kerana kekurangan penyelidikan pada wanita dan jurang pengetahuan tentang jantina dan perbezaan jantina dalam keberkesanan CBD sebagai rawatan yang berpotensi untuk kebimbangan.

 Pengenalan

Gangguan kecemasan adalah penyakit mental yang paling lazim di dunia, membawa kepada kos masyarakat yang tinggi dan beban ekonomi. Kebimbangan dicirikan oleh jangkaan yang berlebihan terhadap ancaman masa depan dan disertai dengan ketakutan yang berlebihan, yang merupakan tindak balas emosi terhadap ancaman yang akan berlaku. Ketakutan dan kebimbangan yang berterusan membawa kepada gangguan tingkah laku maladaptif dan ketidakupayaan. Gangguan kebimbangan dikaitkan dengan serangan panik, tingkah laku mengelak, dan rasa kesejahteraan yang berkurangan, yang membawa kepada perhubungan yang bermasalah, peningkatan kadar pengangguran dan peningkatan risiko bunuh diri.Gangguan kecemasan neuropsikiatri termasuk gangguan kebimbangan umum (GAD), gangguan kebimbangan sosial (SAD; juga dikenali sebagai fobia sosial), fobia khusus, gangguan panik dan agoraphobia. Gangguan obsesif-kompulsif (OCD) dan gangguan tekanan selepas trauma (PTSD) tidak lagi diklasifikasikan sebagai gangguan kebimbangan dalam Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental-5 walau bagaimanapun, kedua-duanya merangkumi kebimbangan yang berlebihan dan berkongsi simptomologi biasa dengan gangguan kebimbangan. Gangguan ini cenderung menjadi kronik dan berterusan, berlarutan selama 6 bulan atau lebih, dan mempunyai kadar komorbiditi yang tinggi dengan gangguan kebimbangan dan penyakit mental yang lain.

Pada masa ini, rawatan farmakologi utama untuk gangguan kebimbangan termasuk perencat pengambilan semula serotonin selektif, perencat pengambilan semula serotonin-norepinephrine, perencat monoamine oxidase, trisiklik, agonis reseptor 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1A) separa, dan benzodiazepin. Farmakoterapi ini cenderung mempunyai kesan buruk dan keberkesanan yang rendah (hanya kira-kira 40–60% pesakit), dengan majoriti pesakit gagal mencapai remisi sepenuhnya. Gangguan kebimbangan juga boleh dirawat menggunakan pendekatan psikologi, termasuk terapi tingkah laku kognitif, terapi pendedahan dan terapi pemprosesan kognitif, walaupun terapi ini cenderung mahal dan terhad kepada beberapa konteks terapeutik. Oleh itu, terdapat keperluan yang kuat dan mendesak untuk membangunkan pendekatan rawatan baru untuk gangguan kecemasan.

Cannabidiol (CBD) ialah konstituen tumbuhan kanabis hemp, yang mempunyai potensi sifat terapeutik merentas banyak gangguan neuropsikiatri. Ujian klinikal telah membuktikan bahawa CBD boleh menjadi rawatan yang berkesan untuk epilepsi pediatric atau epilepsi dengan permulaan pediatrik. Minat terhadap potensi terapeutik CBD yang lebih luas ditunjukkan oleh bilangan tinjauan sistematik dan analisis meta yang semakin berkembang yang diterbitkan dalam beberapa tahun kebelakangan ini yang memperjuangkan penggunaannya dalam beberapa petunjuk terapeutik yang berpotensi. CBD diterima dengan baik dan berkesan dalam kajian kebimbangan sosial semasa tugas pengucapan awam menunjukkan data yang menjanjikan daripada ujian awal dalam psikosis untuk merawat skizofrenia dan dalam kajian awal gejala motor dan bukan motor penyakit Parkinson ia juga telah menunjukkan beberapa janji dalam kolitis.Ulasan literatur pra-klinikal juga telah menunjukkan beberapa keupayaan awal untuk memulihkan tumor kanser, gangguan penggunaan alkohol,  kesakitan, serta bertindak sebagai anti-radang, analgesik, antiartritis, anti-Alzheimer, antidepresan, antidiabetik, serta lain-lain.

Komponen psikoaktif utama kanabis, THC, mempunyai tindakannya terutamanya pada reseptor cannabinoid jenis 1 (CB1). Sebagai perbandingan, profil farmakologi CBD sangat berbeza daripada THC dan pada masa ini ia tidak difahami sepenuhnya. Namun begitu, ia diketahui mempunyai interaksi dengan beberapa reseptor dalam kedua-dua sistem saraf pusat dan periferi, yang diketahui mengawal ketakutan dan kebimbangan. Reseptor ini termasuk reseptor serotonin 5-HT1A, reseptor CB1 dan CB2, dan potensi reseptor sementara, reseptor jenis vanilloid (TRPV1). Kesan anxiolytic akut CBD pada dos rendah dan pertengahan dianggap melibatkan pengaktifan 5-HT1A. Manakala antagonisme TRPV1 membenarkan kesan anxiolytic dos CBD yang lebih tinggi, kesan anxiogenic dos CBD yang lebih tinggi melibatkan agonisme TRPV1. Aktiviti TRPV1 nampaknya unik untuk CBD dan beberapa kanabinoid kecil lain, kerana THC tidak berinteraksi dengan saluran reseptor ini. 

Satu lagi mekanisme berpotensi di mana CBD menghasilkan kesan anxiolytic adalah disebabkan oleh tindakan anandamide cannabinoid endogen di dalam otak. CBD telah ditunjukkan untuk meningkatkan pengaktifan reseptor cannabinoid secara tidak langsung dengan meningkatkan tahap endokannabinoid melalui tindakannya terhadap metabolisme endokannabinoid. CBD mempunyai keupayaan untuk menghalang enzim amide hydrolase (FAAH) asid lemak, yang memetabolismekan anandamide, seterusnya meningkatkan tahap anandamide dan secara tidak langsung meningkatkan pengaktifan reseptor CB1. Pengaktifan reseptor CB1 telah dianggap sebagai pengantara keupayaan CBD untuk mengawal pemprosesan ketakutan yang dipelajari jangka panjang. Isyarat endokannabinoid adalah sebahagian daripada sistem neuromodulator anxiolytic endogen, oleh itu perencatan aktiviti FAAH adalah pendekatan terapeutik yang berpotensi menjanjikan untuk mengurangkan gejala berkaitan kebimbangan.

Selepas dekriminalisasi dan pengesahan ganja perubatan dan rekreasi baru-baru ini di negara dan bidang kuasa tertentu, penggunaan ganja terus meningkat. CBD telah menarik perhatian yang lebih tinggi sebagai rawatan yang berpotensi, kerana majoriti data sedia ada mencadangkan bahawa ia selamat, diterima dengan baik dan mempunyai sedikit kesan buruk. Pertubuhan Kesihatan Sedunia menyatakan bahawa merentasi beberapa percubaan label terbuka terkawal, CBD secara amnya diterima dengan baik dengan profil keselamatan yang baik. Beberapa kajian mencadangkan bahawa CBD tidak toksik, tidak mendorong perubahan dalam pengambilan makanan atau katalepsi, tidak menjejaskan langkah fisiologi, dan tidak mengubah fungsi psikomotor atau psikologi. Selain itu, penggunaan kronik dan dos yang tinggi sehingga 1500 mg/hari dilaporkan diterima dengan baik pada manusia.

Setakat ini, CBD tidak menunjukkan potensi penyalahgunaan atau pergantungan pada manusia. Dalam satu kajian, didapati bahawa penarafan subjektif "dilempari batu" tidak meningkat selepas pentadbiran CBD kepada peserta. Dalam kajian lain, CBD tidak mempunyai kesan pada skala analog visual dadah "tinggi," "kesan dadah yang baik," "nilai jalanan," "suka," "ambil semula," "kesan buruk" atau kewaspadaan/mengantuk; CBD mempunyai sedikit kesan pada penarafan kesan positif dadah. THC sahaja atau dalam kombinasi dengan CBD meningkatkan penarafan "dilempari batu," "tinggi," "kesan dadah yang baik," "kesukaan," "kekuatan," "kesan yang baik," "keinginan untuk mengambil semula" ; CBD oleh itu tidak mempunyai kesan ke atas kesan subjektif THC. Walaupun, perlu diperhatikan bahawa dalam satu kajian dos tinggi CBD terwap menghasilkan beberapa sifat memabukkan berbanding dengan plasebo ; oleh itu, CBD mungkin mempunyai sifat psikotropik dalam beberapa persediaan.

 Kajian Pra-Klinik

Kesan anxiolytic CBD pada mulanya diterokai dalam kajian pra-klinikal, menggunakan beberapa model haiwan dan ujian tingkah laku. Labirin tambah tinggi (EPM) adalah salah satu ujian pertama yang digunakan dalam tikus untuk mengkaji kesan anxiolytic CBD. Guimarães et al. menggunakan EPM untuk menunjukkan keluk tindak balas dos penuh dalam tikus, selepas pentadbiran sistemik akut CBD, yang menghasilkan keluk tindak balas dos "berbentuk loceng". Penemuan ini menunjukkan bahawa CBD adalah anxiolytic pada dos rendah dan pertengahan dan menghasilkan kesan seperti anxiogenic pada dos yang lebih tinggi. Ini telah disahkan lagi dalam model haiwan lain yang mempunyai ketakutan semula jadi dan tingkah laku seperti kebimbangan menggunakan pelbagai ujian tingkah laku, seperti EPM, medan terbuka, ujian terang-gelap, dan pendedahan pemangsa.  Tambahan pula, menggunakan EPM, CBD memaparkan kesan anxiolytic yang serupa dengan diazepam dalam kedua-dua tikus dan tikus.  Ujian tingkah laku lain yang digunakan termasuk ujian Vogal, pelaziman klasik, ujian menimbus marmar, ujian tekanan kronik yang tidak dapat diramalkan, ujian pendedahan ketakutan dan pemangsa, dan ujian interaksi sosial, yang telah menunjukkan penemuan berbeza, termasuk kesan anxiolytic, antistress, antikompulsif dan panik seperti pada tikus (untuk ulasan terbaru, lihat Blessing, 3 e Leet . Stevenson)

Untuk mengkaji mekanisme kesan seperti anxiolytic yang dimediasi CBD pada haiwan, model suntikan mikro telah digunakan. Apabila CBD disuntik ke kawasan otak tertentu yang dikaitkan dengan kebimbangan, termasuk nukleus pusat amigdala, kelabu periaqueductal dorsal, dan nukleus katil stria terminalis, kesan anxiolytic dihasilkan. Antagonisme reseptor 5-HT1A mengakibatkan pengecilan kesan anxiolytic, dengan itu berpotensi menjadi pengantara beberapa gejala kebimbangan. Secara keseluruhan, bukti pra-klinikal sangat menyokong peranan anxiolytic CBD; namun, majoriti kajian pra-klinikal hanya dijalankan menggunakan haiwan jantan, oleh itu, penemuan ini perlu direplikasi menggunakan betina.

Kajian Klinikal

Kesan anxiolytic CBD yang diperhatikan dalam haiwan telah memberikan pandangan dan membimbing penyelidikan manusia. Kajian klinikal awal yang mengkaji kesan CBD terhadap kebimbangan telah dilakukan pada tahun 1980-an, apabila ditunjukkan bahawa CBD boleh melemahkan kesan anxiogenik dan psikoaktif THC dalam sukarelawan yang sihat.  Sejak itu, kajian dalam sukarelawan yang sihat dan individu dengan SAD  memberikan bukti awal bahawa CBD mungkin mempunyai kesan anxiolytic pada manusia. Ujian Pengucapan Awam Simulasi telah digunakan untuk mengkaji kesan CBD terhadap kebimbangan dalam kajian klinikal. Dalam kedua-dua sukarelawan yang sihat dan individu yang didiagnosis dengan SAD, didapati bahawa berbanding dengan kumpulan plasebo, 400 atau 600 mg dos tunggal CBD secara signifikan mengurangkan gejala subjektif kebimbangan dan mengurangkan gangguan kognitif dan ketidakselesaan prestasi pertuturan. Kajian neuroimaging pentadbiran akut CBD telah menunjukkan aliran darah yang diubah suai dalam struktur otak tertentu yang berkaitan dengan kebimbangan, termasuk amygdala, hipotalamus, hippocampus, dan korteks cingulate. Di samping itu, kajian retrospektif mendapati CBD berkesan dalam mengurangkan simptom keresahan pada pesakit yang mengalami gangguan kecemasan dan PTSD. Kajian ini mengkaji dos yang berbeza-beza (cth, 25-75 mg/hari) dan persediaan (cth, oral, semburan sublingual) CBD merentasi populasi pesakit yang berbeza dan dalam kombinasi dengan bentuk farmakologi dan psikoterapi lain, walaupun penemuan daripada kajian retrospektif tersebut memberikan data terhad disebabkan saiz sampel yang kecil dan kekurangan kawalan yang betul.

Tiga ujian klinikal yang sedang dijalankan sedang menyiasat kesan CBD sebagai rawatan berpotensi untuk gangguan kecemasan. Van der Flier et al. sedang mengkaji kesan dos mingguan 300 mg CBD yang diberikan secara lisan selama 8 minggu, pada individu yang mengalami gangguan fobia. Percubaan klinikal fasa 3 yang sedang dijalankan sedang meneroka penggunaan 200 mg antara 800 mg CBD yang ditadbir dalam kapsul minyak, untuk rawatan GAD, SAD, gangguan panik dan agoraphobia. Akhirnya, percubaan klinikal fasa 2 label terbuka sedang mengkaji kesan sublingual, 1.0 mg CBD tincture (10 mg/mL CBD) tiga kali sehari selama 4 minggu, pada pesakit dengan diagnosis gangguan kecemasan. 59 Kajian ini sangat penting kerana majoriti kajian menilai kesan CBD terhadap kebimbangan telah dijalankan dalam sukarelawan yang sihat, dan ujian klinikal yang melibatkan pesakit dengan SAD menggunakan saiz sampel yang kecil, tidak termasuk kawalan plasebo dan tidak mewujudkan hubungan dos-tindak balas antara tahap plasma CBD dan ukuran gejala kebimbangan. 60 Di samping itu, ujian klinikal masa hadapan adalah wajar untuk mengkaji kesan CBD pada gangguan kebimbangan lain, termasuk GAD, gangguan panik, dan gangguan fobia, serta keadaan yang berkaitan dengan kebimbangan, seperti PTSD dan OCD.

Perbezaan Jantina dalam Kebimbangan dan Utiliti CBD

Kadar kelaziman gangguan kebimbangan adalah lebih kurang dua kali ganda pada wanita berbanding lelaki dan terdapat gejala yang berbeza antara jantina.  Selepas akil baligh, wanita lebih terdedah kepada gangguan kecemasan berbanding lelaki, sebahagian besarnya disebabkan oleh penglibatan kromosom seks dan hormon. Wanita biasanya menunjukkan peningkatan keterukan gejala, komorbiditi dan beban penyakit. Dari segi simptomologi, wanita lebih kerap melaporkan ketidakselesaan somatik, menunjukkan gaya mengatasi yang lebih mendalam, merenung, dan mempunyai kadar gangguan mood komorbid yang lebih tinggi. Lelaki lebih cenderung untuk melaporkan hubungan yang tegang akibat kebimbangan yang berlebihan, mempunyai ketakutan yang meningkat terhadap akibat sosial dan lebih berkemungkinan mempunyai komorbid alkohol dan penyalahgunaan bahan.  Walau bagaimanapun, simptomologi berbeza antara gangguan kebimbangan yang berbeza, dipengaruhi oleh faktor sosial dan persekitaran, dan bergantung kepada akil baligh, fasa kitaran haid, kehamilan dan menopaus pada wanita.  Lelaki dan perempuan mungkin bertindak balas secara berbeza terhadap ubat psikotropik Oleh itu, adalah penting untuk memahami perbezaan jantina dalam gangguan kecemasan untuk membangunkan rawatan yang lebih baik untuk lelaki dan wanita.

Telah ditunjukkan pada haiwan dan manusia bahawa THC mempunyai kesan berbeza pada lelaki dan perempuan. Perbezaan jantina telah diperhatikan dalam farmakokinetik, farmakodinamik,  kesan subjektif,  liabiliti penyalahgunaan, 83–86 dan potensi terapeutik THC (untuk semakan terkini lihat Cooper dan Craft ). Oleh itu, ejen lain yang menyasarkan sistem endokannabinoid, seperti CBD, mungkin dijangka mempunyai kesan yang bergantung kepada jantina yang serupa. Farmakokinetik CBD berbeza antara lelaki dan perempuan  walau bagaimanapun, hampir tiada perbandingan jantina kesannya, walaupun pada haiwan. Majoriti kajian pra-klinikal semasa hanya dijalankan menggunakan haiwan lelaki, 8 dan untuk pengetahuan kami tiada kajian klinikal yang masih belum meneroka perbezaan jantina dan/atau jantina dalam CBD sebagai rawatan berpotensi untuk kebimbangan. Daripada kajian klinikal yang termasuk wanita,  tiada analisis khusus jantina dilakukan. Oleh itu, disebabkan peningkatan kelaziman gangguan kecemasan dan kekurangan keberkesanan rawatan semasa, adalah penting untuk menjalankan kajian penyelidikan yang mengkaji perbezaan jantina dan jantina dalam penggunaan CBD sebagai rawatan berpotensi untuk gangguan kecemasan.

Kesimpulan

Secara keseluruhan, bukti pra-klinikal dan klinikal sedia ada menyokong kemungkinan peranan CBD sebagai rawatan baru untuk gangguan kecemasan. Penemuan yang disemak dalam kajian ini menunjukkan potensi CBD untuk menghasilkan kesan seperti anxiolytic dalam model pra-klinikal dan potensi CBD untuk mendorong kesan anxiolytic akut apabila ditadbir sebagai satu dos dalam sukarelawan yang sihat dan individu dengan SAD. Walaupun penemuan ini menjanjikan, penyelidikan masa depan adalah perlu untuk menentukan keberkesanan CBD dalam gangguan kecemasan lain selain daripada SAD dalam ujian klinikal terkawal plasebo; mewujudkan laluan pentadbiran yang paling berkesan dan dos CBD yang sesuai untuk digunakan dalam rawatan; dan menentukan keselamatan dan keberkesanan jangka panjang CBD. Terdapat keperluan yang kuat untuk membangunkan rawatan alternatif dan baru untuk gangguan berkaitan kebimbangan, terutamanya tertumpu pada perbezaan jantina dan jantina, kerana kadar prevalens, simptomologi dan tindak balas ubat berbeza antara lelaki dan wanita. Disebabkan kekurangan penyelidikan dalam haiwan dan manusia betina, dan jurang pengetahuan tentang jantina dan perbezaan jantina dalam keberkesanan CBD sebagai rawatan berpotensi untuk kebimbangan, penyelidikan masa depan harus memberi tumpuan kepada bidang ini.